خبریں

کیچیکسیا ایک سیسٹیمیٹک بیماری ہے جس کی خصوصیات وزن میں کمی، پٹھوں اور ایڈیپوز ٹشو ایٹروفی، اور نظامی سوزش ہے۔ کیچیکسیا کینسر کے مریضوں میں موت کی اہم پیچیدگیوں اور وجوہات میں سے ایک ہے۔ ایک اندازے کے مطابق کینسر کے مریضوں میں کیچیکسیا کے واقعات 25% سے 70% تک پہنچ سکتے ہیں، اور دنیا بھر میں تقریباً 9 ملین افراد ہر سال کیچیکسیا کا شکار ہوتے ہیں، جن میں سے 80% کی تشخیص کے ایک سال کے اندر موت ہونے کی امید ہے۔ اس کے علاوہ، کیچیکسیا مریض کے معیار زندگی (QOL) کو نمایاں طور پر متاثر کرتا ہے اور علاج سے متعلق زہریلے پن کو بڑھاتا ہے۔

کیچیکسیا کی مؤثر مداخلت کینسر کے مریضوں کے معیار زندگی اور تشخیص کو بہتر بنانے کے لیے بہت اہمیت رکھتی ہے۔ تاہم، کیچیکسیا کے پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کے مطالعہ میں کچھ پیش رفت کے باوجود، ممکنہ میکانزم کی بنیاد پر تیار کی گئی بہت سی دوائیں صرف جزوی طور پر موثر یا غیر موثر ہیں۔ فی الحال امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) کی طرف سے منظور شدہ کوئی موثر علاج نہیں ہے۔

کیچیکسیا (ضائع کرنے کا سنڈروم) کینسر کی کئی اقسام کے مریضوں میں بہت عام ہے، جس کے نتیجے میں اکثر وزن میں کمی، پٹھوں کی بربادی، زندگی کے معیار میں کمی، فنکشن کی خرابی، اور مختصر بقا ہوتی ہے۔ بین الاقوامی سطح پر متفقہ معیارات کے مطابق، اس ملٹی فیکٹوریل سنڈروم کو 20 سے کم کے باڈی ماس انڈیکس (BMI، وزن [کلوگرام] کی اونچائی [m] مربع سے تقسیم) کے طور پر بیان کیا جاتا ہے یا، سارکوپینیا کے مریضوں میں، چھ ماہ میں 5% سے زیادہ وزن میں کمی، یا 2% سے زیادہ وزن میں کمی۔ فی الحال، ریاستہائے متحدہ اور یورپ میں خاص طور پر کینسر کیچیکسیا کے علاج کے لیے کوئی دوائی منظور نہیں کی گئی ہے، جس کے نتیجے میں علاج کے محدود اختیارات ہیں۔
اعلی درجے کے کینسر کے مریضوں میں بھوک اور وزن کو بہتر بنانے کے لیے اولانزاپین کی کم خوراک کی تجویز کرنے والی حالیہ رہنما خطوط بڑی حد تک واحد مرکز کے مطالعہ کے نتائج پر مبنی ہیں۔ اس کے علاوہ، پروجیسٹرون اینالاگس یا گلوکوکورٹیکائیڈز کا قلیل مدتی استعمال محدود فائدے دے سکتا ہے، لیکن اس کے منفی ضمنی اثرات کا خطرہ ہے (جیسے کہ پروجسٹرون کا استعمال تھرومبو ایمبولک واقعات سے وابستہ ہے)۔ دیگر ادویات کے کلینیکل ٹرائلز ریگولیٹری منظوری حاصل کرنے کے لیے کافی افادیت دکھانے میں ناکام رہے ہیں۔ اگرچہ انامورین (پیپٹائڈز جاری کرنے والے نمو کا ایک زبانی ورژن) کینسر کیچیکسیا کے علاج کے لیے جاپان میں منظور کیا گیا ہے، لیکن اس دوا نے صرف ایک خاص حد تک جسمانی ساخت میں اضافہ کیا، گرفت کی طاقت کو بہتر نہیں کیا، اور بالآخر امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (FDA) کی طرف سے منظور نہیں کیا گیا۔ کینسر کیچیکسیا کے محفوظ، موثر اور ٹارگٹڈ علاج کی فوری ضرورت ہے۔
گروتھ تفریق عنصر 15 (GDF-15) ایک تناؤ سے متاثرہ سائٹوکائن ہے جو دماغ کے پچھلے حصے میں گلیا سے حاصل کردہ نیوروٹروفک فیکٹر فیملی ریسیپٹر الفا نما پروٹین (GFRAL) سے منسلک ہوتا ہے۔ GDF-15-GFRAL راستے کی شناخت کشودا اور وزن کے ضابطے کے ایک بڑے ریگولیٹر کے طور پر کی گئی ہے، اور یہ کیچیکسیا کے روگجنن میں ایک کردار ادا کرتا ہے۔ جانوروں کے ماڈلز میں، GDF-15 کیچیکسیا کو آمادہ کر سکتا ہے، اور GDF-15 کی روک تھام اس علامت کو کم کر سکتی ہے۔ اس کے علاوہ، کینسر کے مریضوں میں GDF-15 کی بلند سطح کا تعلق جسمانی وزن میں کمی اور کنکال کے پٹھوں کے بڑے پیمانے پر، طاقت میں کمی، اور مختصر بقا کے ساتھ ہے، جو GDF-15 کی قدر کو ممکنہ علاج کے ہدف کے طور پر ظاہر کرتا ہے۔
ponsegromab (PF-06946860) ایک انتہائی سلیکٹیو ہیومنائزڈ مونوکلونل اینٹی باڈی ہے جو گردش کرنے والے GDF-15 سے منسلک ہونے کی صلاحیت رکھتی ہے، اس طرح GFRAL ریسیپٹر کے ساتھ اس کے تعامل کو روکتا ہے۔ ایک چھوٹے سے اوپن لیبل فیز 1b ٹرائل میں، کینسر کیچیکسیا اور بلند گردش کرنے والی GDF-15 کی سطح کے 10 مریضوں کا پونسیگروماب کے ساتھ علاج کیا گیا اور وزن، بھوک اور جسمانی سرگرمی میں بہتری دکھائی گئی، جبکہ سیرم GDF-15 کی سطح کو روکا گیا اور منفی واقعات کم تھے۔ اس کی بنیاد پر، ہم نے ایک فیز 2 کا کلینیکل ٹرائل کیا تاکہ کینسر کیچیکسیا کے مریضوں میں پونسیگروماب کی حفاظت اور افادیت کا جائزہ لیا جا سکے، پلیسبو کے مقابلے میں GDF-15 کی سطح بلند ہوتی ہے، اس مفروضے کو جانچنے کے لیے کہ GDF-15 بیماری کا بنیادی روگجنن ہے۔
مطالعہ میں کینسر (غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کا کینسر، لبلبے کا کینسر، یا کولوریکٹل کینسر) کے ساتھ کیچیکسیا کے بالغ مریض شامل تھے جن کا سیرم GDF-15 لیول کم از کم 1500 pg/ml، مشرقی ٹیومر کنسورشیم (ECOG) فٹنس اسٹیٹس اسکور ≤3، اور کم از کم 4 ماہ کی متوقع عمر۔
اندراج شدہ مریضوں کو تصادفی طور پر 1:1:1 کے تناسب سے ہر 4 ہفتوں میں پونسیگروماب 100 ملی گرام، 200 ملی گرام، یا 400 ملی گرام، یا پلیسبو کی 3 خوراکیں حاصل کرنے کے لیے تفویض کیا گیا تھا۔ بنیادی نقطہ 12 ہفتوں میں بنیادی لائن کے مقابلے میں جسمانی وزن میں تبدیلی تھی۔ کلیدی ثانوی اختتامی نقطہ انورکسیا کیچیکسیا سب اسکیل (FAACT-ACS) سکور میں بیس لائن سے تبدیلی تھی، جو کشودا کیچیکسیا کے علاج کے فنکشن کا ایک جائزہ تھا۔ دیگر ثانوی اختتامی نکات میں کینسر سے وابستہ کیچیکسیا علامات کی ڈائری کے اسکورز، جسمانی سرگرمی میں بنیادی تبدیلیاں اور پہننے کے قابل ڈیجیٹل ہیلتھ ڈیوائسز کا استعمال کرتے ہوئے گٹ اینڈ پوائنٹس شامل ہیں۔ کم از کم پہننے کے وقت کے تقاضے پہلے سے بتائے جاتے ہیں۔ حفاظتی تشخیص میں علاج کے دوران منفی واقعات کی تعداد، لیبارٹری ٹیسٹ کے نتائج، اہم علامات اور الیکٹرو کارڈیوگرام شامل تھے۔ ایکسپلوریٹری اینڈ پوائنٹس میں سیسٹیمیٹک اسکیلیٹل پٹھوں سے وابستہ لمبر اسکیلیٹل مسلز انڈیکس (کنکال کے پٹھوں کا علاقہ اونچائی مربع سے تقسیم) میں بنیادی تبدیلیاں شامل ہیں۔

کل 187 مریضوں کو تصادفی طور پر پونسیگروماب 100 ملی گرام (46 مریض)، 200 ملی گرام (46 مریض)، 400 ملی گرام (50 مریض) یا پلیسبو (45 مریض) حاصل کرنے کے لیے تفویض کیا گیا تھا۔ چوہتر (40 فیصد) کو نان اسمال سیل پھیپھڑوں کا کینسر، 59 (32 فیصد) کو لبلبے کا کینسر، اور 54 (29 فیصد) کو کولوریکٹل کینسر تھا۔
100 ملی گرام، 200 ملی گرام، اور 400 ملی گرام گروپس اور پلیسبو کے درمیان فرق بالترتیب 1.22 کلوگرام، 1.92 کلوگرام اور 2.81 کلوگرام تھا۔

یہ اعداد و شمار پونسیگروماب اور پلیسبو گروپس میں کینسر کیچیکسیا کے مریضوں کے لیے بنیادی اختتامی نقطہ (جسم کے وزن میں بیس لائن سے 12 ہفتوں میں تبدیلی) کو ظاہر کرتا ہے۔ موت کے مسابقتی خطرے اور دیگر ہم آہنگی واقعات، جیسے علاج میں رکاوٹ، کے لیے ایڈجسٹ کرنے کے بعد، بنیادی اختتامی نقطہ کا تجزیہ ایک اسٹریٹیفائیڈ ایمیکس ماڈل کے ذریعے کیا گیا جس کا استعمال ایک Bayesian مشترکہ طولانی تجزیہ (بائیں) سے ہفتہ 12 کے نتائج کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا۔ اصل علاج کے لیے تخمینہ شدہ اہداف کا استعمال کرتے ہوئے بنیادی اختتامی نکات کا بھی اسی طرح تجزیہ کیا گیا، جہاں تمام ہم آہنگی واقعات کے بعد مشاہدات کو چھوٹا کر دیا گیا (صحیح اعداد و شمار)۔ اعتماد کے وقفے (مضمون میں اشارہ کیا گیا ہے۔

جسم کے وزن پر 400 ملی گرام پونسیگروماب کا اثر بڑے پیش سیٹ ذیلی گروپوں میں یکساں تھا، بشمول کینسر کی قسم، سیرم GDF-15 لیول کوارٹائل، پلاٹینم پر مبنی کیموتھراپی کی نمائش، BMI، اور بنیادی نظامی سوزش۔ وزن میں تبدیلی 12 ہفتوں میں GDF-15 کی روک تھام کے مطابق تھی۔

کلیدی ذیلی گروپوں کا انتخاب پوسٹ ہاک بایسیئن مشترکہ طول بلد تجزیہ پر مبنی تھا، جو علاج کی حکمت عملی کے تخمینی ہدف کی بنیاد پر موت کے مسابقتی خطرے کو ایڈجسٹ کرنے کے بعد کیا گیا تھا۔ اعتماد کے وقفوں کو متعدد ایڈجسٹمنٹ کے بغیر مفروضے کی جانچ کے متبادل کے طور پر استعمال نہیں کیا جانا چاہئے۔ BMI باڈی ماس انڈیکس کی نمائندگی کرتا ہے، CRP C-reactive پروٹین کی نمائندگی کرتا ہے، اور GDF-15 ترقی کے فرق کے عنصر 15 کی نمائندگی کرتا ہے۔
بیس لائن پر، ponsegromab 200 mg گروپ میں مریضوں کے ایک اعلی تناسب نے بھوک میں کمی کی اطلاع دی۔ پلیسبو کے مقابلے میں، پونسیگروماب 100 ملی گرام اور 400 ملی گرام گروپس کے مریضوں نے 12 ہفتوں میں بیس لائن سے بھوک میں بہتری کی اطلاع دی، جس میں بالترتیب 4.12 اور 4.5077 کے FAACT-ACS اسکور میں اضافہ ہوا۔ 200 ملی گرام گروپ اور پلیسبو گروپ کے درمیان FAACT-ACS اسکور میں کوئی خاص فرق نہیں تھا۔
پہلے سے مخصوص لباس کے وقت کے تقاضوں اور ڈیوائس کے مسائل کی وجہ سے، بالترتیب 59 اور 68 مریضوں نے جسمانی سرگرمی میں تبدیلیوں اور بیس لائن کے مقابلے میں گیٹ اینڈ پوائنٹس پر ڈیٹا فراہم کیا۔ ان مریضوں میں، پلیسبو گروپ کے مقابلے میں، 400 ملی گرام گروپ کے مریضوں کی مجموعی سرگرمی میں 12 ہفتوں میں اضافہ ہوا، جس میں روزانہ 72 منٹ کی غیر بیٹھی جسمانی سرگرمی کا اضافہ ہوا۔ اس کے علاوہ، 400 ملی گرام گروپ میں بھی 12ویں ہفتے میں ریڑھ کی ہڈی کے پٹھوں کے انڈیکس میں اضافہ ہوا۔
منفی واقعات کے واقعات پونسیگروماب گروپ میں 70% تھے، جبکہ پلیسبو گروپ میں 80% کے مقابلے میں، اور بیک وقت سیسٹیمیٹک اینٹی کینسر تھراپی حاصل کرنے والے 90% مریضوں میں واقع ہوئے۔ پونسیگروماب گروپ میں متلی اور الٹی کے واقعات کم تھے۔