خبریں

اگرچہ نسبتاً نایاب، لیسوسومل سٹوریج کے مجموعی واقعات ہر 5000 زندہ پیدائشوں میں تقریباً 1 ہے۔ اس کے علاوہ، تقریباً 70 معروف لائسوسومل سٹوریج کی خرابیوں میں سے، 70% مرکزی اعصابی نظام کو متاثر کرتے ہیں۔ یہ سنگل جین عارضے lysosomal dysfunction کا سبب بنتے ہیں، جس کے نتیجے میں میٹابولک عدم استحکام، rapamycin (mTOR، جو عام طور پر سوزش کو روکتا ہے) کے ممالیہ ٹارگٹ پروٹین کی بے ضابطگی، آٹوفجی کی خرابی، اور اعصابی خلیوں کی موت ہوتی ہے۔ لیسوسومل سٹوریج کی بیماری کے بنیادی پیتھولوجک میکانزم کو نشانہ بنانے والے کئی علاج منظور ہو چکے ہیں یا ترقی کے مراحل میں ہیں، بشمول انزائم ریپلیسمنٹ تھراپی، سبسٹریٹ ریڈکشن تھراپی، مالیکیولر چیپیرون تھراپی، جین تھراپی، جین ایڈیٹنگ، اور نیورو پروٹیکٹو تھراپی۔

Niemann-pick بیماری کی قسم C ایک لائسوسومل سٹوریج سیلولر کولیسٹرول ٹرانسپورٹ ڈس آرڈر ہے جو NPC1 (95%) یا NPC2 (5%) میں بائیلیلک تغیرات کی وجہ سے ہوتا ہے۔ Niemann-Pick بیماری کی قسم C کی علامات میں بچپن میں تیز، مہلک اعصابی زوال شامل ہیں، جب کہ دیر سے نوعمر، نابالغ اور بالغوں کے آغاز کی شکلوں میں splenomegaly، supranuclear gaze paralysis اور cerebellar ataxia، dysarticulationia، اور ترقی پسند ڈیمنشیا شامل ہیں۔

جریدے کے اس شمارے میں، Bremova-Ertl et al نے ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرولڈ، کراس اوور ٹرائل کے نتائج کی اطلاع دی۔ اس مقدمے میں ایک ممکنہ نیورو پروٹیکٹو ایجنٹ، امینو ایسڈ اینالاگ N-acetyl-L-leucine (NALL) کا استعمال کیا گیا، تاکہ Niemann-Pick بیماری کی قسم C کے علاج کے لیے۔ انہوں نے 60 علامتی نوعمر اور بالغ مریضوں کو بھرتی کیا اور نتائج نے Ataxia Rasalestingses Assaletes کے کل سکور (پرائمری اینڈ پوائنٹ) میں نمایاں بہتری دکھائی۔

N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) کے کلینیکل ٹرائلز، جو NALL اور n-acetyl-D-leucine کے ریسمک ہیں، بڑے پیمانے پر تجربے سے کارفرما ہوتے ہیں: عمل کا طریقہ کار واضح طور پر واضح نہیں کیا گیا ہے۔ N-acetyl-dl-leucine کو 1950 کی دہائی سے شدید چکر کے علاج کے لیے منظور کیا گیا ہے۔ جانوروں کے ماڈل تجویز کرتے ہیں کہ دوا میڈل ویسٹیبلر نیوران کے اوور پولرائزیشن اور ڈیپولرائزیشن کو دوبارہ متوازن کرکے کام کرتی ہے۔ اس کے بعد، Strupp et al. نے ایک قلیل مدتی مطالعہ کے نتائج کی اطلاع دی جس میں انہوں نے مختلف ایٹولوجیز کے ڈیجنریٹیو سیریبلر ایٹیکسیا کے ساتھ 13 مریضوں میں علامات میں بہتری کا مشاہدہ کیا، ایسے نتائج جنہوں نے دوائی کو دوبارہ دیکھنے میں دلچسپی پیدا کی۔

وہ طریقہ کار جس کے ذریعے n-acetyl-DL-leucine اعصابی افعال کو بہتر بناتا ہے، ابھی تک واضح نہیں ہے، لیکن ماؤس کے دو ماڈلز میں پائے جانے والے نتائج، ایک Niemann-Pick بیماری کی قسم C اور دوسرا GM2 ganglioside سٹوریج ڈس آرڈر ویرینٹ O (Sandhoff disease)، ایک اور neurodegenerative lysosomal بیماری، نے NALL کی طرف توجہ دلائی ہے۔ خاص طور پر، n-acetyl-DL-leucine یا NALL (L-enantiomers) کے ساتھ علاج کیے جانے والے Npc1-/- چوہوں کی بقا بہتر ہوئی، جبکہ n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) کے ساتھ علاج کیے گئے چوہوں کی بقا میں بہتری نہیں آئی، یہ تجویز کرتا ہے کہ NALL منشیات کی فعال شکل ہے۔ GM2 ganglioside سٹوریج ڈس آرڈر ویرینٹ O (Hexb-/-) کے اسی طرح کے مطالعے میں، n-acetyl-DL-leucine کے نتیجے میں چوہوں میں عمر میں معمولی لیکن نمایاں توسیع ہوئی۔

n-acetyl-DL-leucine کے عمل کے طریقہ کار کو دریافت کرنے کے لیے، محققین نے اتپریورتی جانوروں کے سیریبلر ٹشوز میں میٹابولائٹس کی پیمائش کرکے لیوسین کے میٹابولک راستے کی تحقیقات کی۔ GM2 ganglioside سٹوریج ڈس آرڈر کے ایک متغیر O ماڈل میں، n-acetyl-DL-leucine گلوکوز اور گلوٹامیٹ میٹابولزم کو معمول پر لاتا ہے، آٹوفجی کو بڑھاتا ہے، اور سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز (ایک فعال آکسیجن اسکیوجر) کی سطح کو بڑھاتا ہے۔ Niemann-Pick بیماری کے C ماڈل میں، گلوکوز اور اینٹی آکسیڈینٹ میٹابولزم میں تبدیلیاں اور مائٹوکونڈریل انرجی میٹابولزم میں بہتری دیکھی گئی۔ اگرچہ L-leucine ایک طاقتور mTOR ایکٹیویٹر ہے، لیکن ماؤس ماڈل میں n-acetyl-DL-leucine یا اس کے enantiomers کے ساتھ علاج کے بعد mTOR کی سطح یا فاسفوریلیشن میں کوئی تبدیلی نہیں ہوئی۔

NALL کا نیورو پروٹیکٹو اثر کارٹیکل امپینگمنٹ حوصلہ افزائی دماغی چوٹ کے ماؤس ماڈل میں دیکھا گیا ہے۔ ان اثرات میں نیورو انفلامیٹری مارکر کو کم کرنا، کارٹیکل سیل کی موت کو کم کرنا، اور آٹوفیجی فلوکس کو بہتر بنانا شامل ہے۔ NALL علاج کے بعد، زخمی چوہوں کی موٹر اور علمی افعال بحال ہو گئے اور زخم کا سائز کم کر دیا گیا۔

مرکزی اعصابی نظام کا اشتعال انگیز ردعمل زیادہ تر نیوروڈیجینریٹیو لائسوسومل اسٹوریج کی خرابیوں کی علامت ہے۔ اگر NALL کے علاج سے نیوروئنفلامیشن کو کم کیا جا سکتا ہے، تو بہت سے لوگوں کی طبی علامات، اگر سبھی نہیں تو، نیوروڈیجینریٹیو لائسوسومل اسٹوریج کی خرابیوں کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔ جیسا کہ یہ مطالعہ ظاہر کرتا ہے، NALL سے لیزوسومل سٹوریج کی بیماری کے لیے دیگر علاج کے ساتھ ہم آہنگی کی بھی توقع کی جاتی ہے۔

بہت سے لیزوسومل اسٹوریج کی خرابی بھی سیریبلر ایٹیکسیا سے وابستہ ہیں۔ GM2 ganglioside سٹوریج کی خرابی (Tay-Sachs disease اور Sandhoff disease) والے بچوں اور بڑوں پر مشتمل ایک بین الاقوامی مطالعہ کے مطابق، NALL علاج کے بعد ایٹیکسیا کو کم کیا گیا اور موٹر موٹر کوآرڈینیشن میں بہتری آئی۔ تاہم، ایک بڑے، ملٹی سینٹر، ڈبل بلائنڈ، بے ترتیب، پلیسبو کے زیر کنٹرول ٹرائل سے پتہ چلتا ہے کہ n-acetyl-DL-leucine مخلوط (وراثت میں ملنے والے، غیر وراثت میں ملنے والے، اور غیر واضح) سیریبلر ایٹیکسیا کے مریضوں میں طبی لحاظ سے موثر نہیں تھا۔ اس تلاش سے پتہ چلتا ہے کہ افادیت صرف ان آزمائشوں میں دیکھی جا سکتی ہے جن میں وراثت میں ملنے والے سیریبلر ایٹیکسیا کے مریضوں اور عمل کے متعلقہ میکانزم کا تجزیہ کیا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، کیونکہ NALL نیوروئنفلامیشن کو کم کرتا ہے، جو دماغی تکلیف دہ چوٹ کا باعث بن سکتا ہے، دماغی تکلیف دہ چوٹ کے علاج کے لیے NALL کے ٹرائلز پر غور کیا جا سکتا ہے۔