خبریں

آنکولوجی کی تحقیق میں، مرکب نتائج کے اقدامات، جیسے ترقی سے پاک بقا (PFS) اور بیماری سے پاک بقا (DFS)، مجموعی طور پر بقا (OS) کے روایتی اختتامی نقطوں کو تیزی سے بدل رہے ہیں اور یہ امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (FDA) اور یورپی میڈیسن ایجنسی (European Medicine Agency) کی طرف سے منشیات کی منظوری کے لیے ایک کلیدی آزمائشی بنیاد بن چکے ہیں۔ یہ اقدامات کلینیکل ٹرائل کی کارکردگی کو بہتر بناتے ہیں اور متعدد واقعات (مثلاً ٹیومر کی نشوونما، نئی بیماری، موت، وغیرہ) کو ایک وقت سے لے کر اختتامی نقطہ میں ملا کر لاگت کو کم کرتے ہیں، لیکن یہ مسائل بھی پیدا کرتے ہیں۔

اینٹیٹیمر کلینیکل ٹرائلز کے اختتامی نکات میں تبدیلیاں

1970 کی دہائی میں، ایف ڈی اے نے کینسر کی دوائیوں کی منظوری دیتے وقت ایک معروضی ردعمل کی شرح (ORR) کا استعمال کیا۔ یہ 1980 کی دہائی تک نہیں تھا جب آنکولوجی ڈرگز ایڈوائزری کمیٹی (ODAC) اور FDA نے تسلیم کیا تھا کہ بقا، معیار زندگی، جسمانی فعل، اور ٹیومر سے متعلق علامات میں بہتری ORR کے ارتباط سے مطابقت نہیں رکھتی تھی۔ آنکولوجی کلینیکل ٹرائلز میں، OS براہ راست طبی فائدہ کی پیمائش کے لیے ایک بہتر کلینیکل اینڈ پوائنٹ ہے۔ اس کے باوجود، کینسر کی دوائیوں کی تیز رفتار منظوری پر غور کرتے وقت ORR ایک عام متبادل طبی نقطہ نظر ہے۔ ریفریکٹری ٹیومر والے مریضوں میں سنگل آرم ٹرائلز میں، ORR کو خاص طور پر بنیادی کلینکل اینڈ پوائنٹ کے طور پر بھی سمجھا جاتا ہے۔

1990 اور 1999 کے درمیان، FDA سے منظور شدہ کینسر کی دوائیوں کے 30 فیصد ٹرائلز نے OS کو بنیادی کلینکل اینڈ پوائنٹ کے طور پر استعمال کیا۔ جیسا کہ ھدف بنائے گئے علاج تیار ہوئے ہیں، کینسر کے خلاف ادویات کا جائزہ لینے کے لیے استعمال ہونے والے بنیادی طبی نقطہ بھی بدل گئے ہیں۔ 2006 اور 2011 کے درمیان یہ تعداد 14.5 فیصد تک گر گئی۔ چونکہ بنیادی اختتامی نقطہ کے طور پر OS کے ساتھ کلینیکل ٹرائلز کی تعداد میں کمی آئی ہے، PFS اور DFS جیسے جامع اختتامی نقطوں کا استعمال زیادہ کثرت سے ہو گیا ہے۔ فنڈنگ ​​اور وقت کی پابندیاں اس تبدیلی کو آگے بڑھا رہی ہیں، کیونکہ OS کو طویل آزمائشوں اور PFS اور DFS سے زیادہ مریضوں کی ضرورت ہوتی ہے۔ 2010 اور 2020 کے درمیان، آنکولوجی میں 42% رینڈمائزڈ کنٹرول ٹرائلز (RCTS) میں PFS ان کے بنیادی نقطہ کے طور پر ہے۔ 2008 اور 2012 کے درمیان FDA کی طرف سے منظور شدہ اینٹی ٹیومر ادویات میں سے 67% متبادل اختتامی نقطہ پر مبنی تھیں، جن میں سے 31% PFS یا DFS پر مبنی تھیں۔ FDA اب DFS اور PFS کے طبی فوائد کو تسلیم کرتا ہے اور انہیں ریگولیٹری منظوری کے حصول کے لیے ٹرائلز میں بنیادی اختتامی نقطہ کے طور پر استعمال کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ ایف ڈی اے نے یہ بھی اعلان کیا کہ سنگین یا جان لیوا بیماریوں کے لیے ادویات کی منظوری کو تیز کرنے کے لیے پی ایف ایس اور دیگر متبادل اختتامی نکات استعمال کیے جا سکتے ہیں۔

اختتامی نکات نہ صرف نئے علاج کے تیار ہونے پر تیار ہوں گے بلکہ امیجنگ اور لیبارٹری ٹیسٹنگ کے طریقوں میں بھی بہتری آئے گی۔ اس کا ثبوت ورلڈ ہیلتھ آرگنائزیشن (ڈبلیو ایچ او) کے معیار کو ٹھوس ٹیومر (RECIST) میں افادیت کی تشخیص کے لیے RECIST کے معیار سے بدلنا ہے۔ جیسا کہ معالجین ٹیومر کے بارے میں مزید سیکھتے ہیں، ایک بار مستحکم سمجھے جانے والے مریض مستقبل میں مائیکرو میٹاسٹیسیس پائے جاتے ہیں۔ مستقبل میں، ممکن ہے کہ کچھ اختتامی نکات مزید لاگو نہ ہوں، اور منشیات کی منظوری کو محفوظ طریقے سے تیز کرنے کے لیے نئے اختتامی نکات ابھر سکتے ہیں۔ امیونو تھراپی کا اضافہ، مثال کے طور پر، نئی تشخیصی رہنما خطوط جیسے IRRECIST اور iRECIST کی ترقی کا باعث بنا ہے۔

جامع اختتامی نقطہ کا جائزہ

جامع اختتامی نقطہ کلینکل اسٹڈیز میں بڑے پیمانے پر استعمال ہوتے ہیں، خاص طور پر آنکولوجی اور کارڈیالوجی میں۔ جامع اختتامی پوائنٹس واقعات کی تعداد میں اضافہ کرکے، مطلوبہ نمونے کے سائز، فالو اپ ٹائم، اور فنڈنگ ​​کو کم کرکے شماریاتی طاقت کو بہتر بناتے ہیں۔
کارڈیالوجی میں سب سے زیادہ استعمال ہونے والا جامع اختتامی نقطہ اہم منفی قلبی واقعات (MACE) ہے۔ آنکولوجی میں، PFS اور DFS اکثر مجموعی بقا (OS) کے لیے پراکسی کے طور پر استعمال ہوتے ہیں۔ پی ایف ایس کی تعریف بے ترتیب ہونے سے بیماری کے بڑھنے یا موت تک کے وقت کے طور پر کی گئی ہے۔ ٹھوس ٹیومر بڑھنے کی تعریف عام طور پر RECIST 1.1 کے رہنما خطوط کے مطابق کی جاتی ہے، بشمول نئے گھاووں کی موجودگی اور ہدف کے گھاووں کا بڑھنا۔ ایونٹ سے پاک بقا (EFS)، DFS، اور relapse-free survival (RFS) بھی مشترکہ اختتامی نقطہ ہیں۔ EFS کا استعمال neoadjuvant therapy کے ٹرائلز میں کیا جاتا ہے، اور DFS کو ضمنی تھراپی کے کلینیکل اسٹڈیز میں استعمال کیا جاتا ہے۔

کمپاؤنڈ اینڈ پوائنٹس پر مختلف علاج میں مختلف اثرات

صرف مرکب نتائج کی اطلاع دینا یہ فرض کرنے کا باعث بھی بن سکتا ہے کہ علاج کا اثر ہر جزو کے واقعے پر لاگو ہوتا ہے، جو ضروری نہیں کہ درست ہو۔ جامع اختتامی نقطوں کے استعمال میں ایک اہم مفروضہ یہ ہے کہ علاج اسی طرح اجزاء کو بدل دے گا۔ تاہم، پرائمری ٹیومر کی نشوونما، میٹاسٹیسیس، اور اموات جیسے متغیرات پر اینٹیٹیمر تھراپی کے اثرات بعض اوقات مخالف سمت میں جاتے ہیں۔ مثال کے طور پر، ایک انتہائی زہریلی دوا ٹیومر کے پھیلاؤ کو کم کر سکتی ہے لیکن اموات میں اضافہ کر سکتی ہے۔ یہ معاملہ دوبارہ منسلک/ریفریکٹری ایک سے زیادہ مائیلوما والے مریضوں کے بیلینی ٹرائل میں تھا، جہاں پی ایف ایس میں بہتری آئی لیکن علاج سے متعلق انفیکشن کی شرح زیادہ ہونے کی وجہ سے او ایس کم تھا۔

اس کے علاوہ، ایسے طبی اعداد و شمار موجود ہیں جو تجویز کرتے ہیں کہ بنیادی ٹیومر کو سکڑنے کے لیے کیموتھراپی کا استعمال بعض صورتوں میں دور کے پھیلاؤ کو تیز کرتا ہے کیونکہ کیموتھراپی ایسے اسٹیم سیلز کا انتخاب کرتی ہے جو میٹاسٹیسیس کو متحرک کرنے کا زیادہ امکان رکھتے ہیں۔ جب جامع اختتامی نقطہ میں بڑی تعداد میں واقعات موجود ہوں تو سمتیت کے مفروضے کے انعقاد کا امکان نہیں ہے، جیسا کہ PFS، EFS، اور DFS کی کچھ تعریفوں کا معاملہ ہے۔ مثال کے طور پر، اللوجینک ہیماٹوپوائٹک اسٹیم سیل ٹرانسپلانٹیشن تھراپی ٹرائلز اکثر ایک جامع اختتامی نقطہ استعمال کرتے ہیں جس میں موت، کینسر کی تکرار، اور گرافٹ بمقابلہ میزبان بیماری (GVHD) شامل ہوتی ہے، جسے GVHD فری RFS (GRFS) کہا جاتا ہے۔ وہ علاج جو GVHD کے واقعات کو کم کرتے ہیں وہ کینسر کے دوبارہ ہونے کی شرح کو بڑھا سکتے ہیں، اور اس کے برعکس۔ اس صورت میں، علاج کے خطرے سے فائدہ کے تناسب کو درست طریقے سے ماپنے کے لیے GVHD اور دوبارہ لگنے کی شرحوں کا الگ الگ تجزیہ کیا جانا چاہیے۔

پیچیدہ نتائج کے لیے واقعات کی مختلف شرحوں کی معمول کی رپورٹنگ اس بات کو یقینی بناتی ہے کہ ہر جزو پر علاج کے اثرات ایک ہی سمت میں ہوں۔ کوئی بھی "معیاری نسبت" (یعنی سمتیت میں فرق) جامع اختتامی نقطوں کے غیر موثر استعمال کا باعث بنتا ہے۔

EMA "تفصیلی خلاصہ جدولوں کا استعمال کرتے ہوئے انفرادی واقعات کی اقسام کا انفرادی تجزیہ اور جہاں مناسب ہو، مسابقتی خطرے کے تجزیہ کی سفارش کرتا ہے تاکہ ہر واقعہ پر علاج کے اثرات کو تلاش کیا جا سکے۔" تاہم، بہت سے مطالعات کی ناکافی شماریاتی طاقت کی وجہ سے، جامع نتائج میں اجزاء کے واقعات میں اہم فرق کا پتہ نہیں چل سکا۔

جامع اختتامی واقعات کی رپورٹنگ میں شفافیت کا فقدان

کارڈیالوجی ٹرائلز میں، MACE جامع اختتامی نقطہ کے ساتھ ہر جزو کے واقعات (جیسے فالج، مایوکارڈیل انفکشن، ہسپتال میں داخل ہونا، اور موت) کے واقعات فراہم کرنا عام عمل ہے۔ تاہم، آنکولوجی کلینیکل ٹرائلز میں پی ایف ایس اور دیگر جامع اختتامی نکات کے لیے، یہ معیار لاگو نہیں ہوتا ہے۔ پانچ اعلی آنکولوجی جرائد میں شائع ہونے والے 10 حالیہ مطالعات کے تجزیے سے پتہ چلا ہے کہ PFS کو ایک اختتامی نقطہ کے طور پر استعمال کیا گیا ہے کہ صرف تین (6%) نے اموات اور بیماری کے بڑھنے کے واقعات کی اطلاع دی ہے۔ صرف ایک مطالعہ نے مقامی ترقی اور دور میتصتصاس کے درمیان فرق کیا۔ اس کے علاوہ، ایک مطالعہ نے مقامی اور دور کی ترقی کے درمیان فرق کیا، لیکن بیماری کے بڑھنے سے پہلے اموات کی تعداد فراہم نہیں کی۔

کارڈیالوجی اور آنکولوجی میں جامع اختتامی نقطوں کے لیے رپورٹنگ کے معیارات میں فرق کی وجوہات واضح نہیں ہیں۔ ایک امکان یہ ہے کہ جامع اختتامی نقطہ جیسے PFS اور DFS افادیت کے اشارے ہیں۔ MACE کی ابتدا حفاظتی نتائج سے ہوئی ہے اور اس کا استعمال سب سے پہلے percutaneous کورونری مداخلت کی پیچیدگیوں کے مطالعہ میں کیا گیا تھا۔ حفاظتی نتائج کی اطلاع دینے کے لیے ریگولیٹری ایجنسیوں کے پاس اعلیٰ معیارات ہیں، اس لیے کلینیکل ٹرائلز میں منفی واقعات کی تفصیلی دستاویزات کی ضرورت ہے۔ جب MACE کو افادیت کے اختتامی نقطہ کے طور پر وسیع پیمانے پر استعمال کیا جاتا تھا، تو ہر واقعہ کی مقدار فراہم کرنا عام رواج بن گیا ہو گا۔ رپورٹنگ کے مختلف معیارات کی ایک اور وجہ یہ ہے کہ PFS کو اسی طرح کے واقعات کا مجموعہ سمجھا جاتا ہے، جبکہ MACE کو الگ الگ واقعات کا مجموعہ سمجھا جاتا ہے (مثال کے طور پر، اسٹروک بمقابلہ مایوکارڈیل انفکشن)۔ تاہم، بنیادی ٹیومر کی نشوونما اور دور دراز کے میٹاسٹیسیس نمایاں طور پر مختلف ہیں، خاص طور پر طبی اثرات کے لحاظ سے۔ یہ تمام وضاحتیں قیاس آرائی پر مبنی ہیں، لیکن ظاہر ہے کہ ان میں سے کوئی بھی نامکمل رپورٹ کو درست ثابت نہیں کرتی۔ اونکولوجی ٹرائلز کے لیے جو جامع اختتامی نقطہ استعمال کرتے ہیں، خاص طور پر جب جامع اختتامی نقطہ بنیادی اختتامی نقطہ ہو یا ریگولیٹری مقاصد کے لیے استعمال کیا جاتا ہو، اور جب جامع اختتامی نقطہ ایک ثانوی اختتامی نقطہ کے طور پر موجود ہو، شفاف جزو واقعہ کی رپورٹنگ کو معمول بننا چاہیے۔